RET融合阳性非小细胞肺癌：塞普替尼（Selpercatinib）辅助治疗带来新希望

对于存在特定驱动基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC），靶向治疗已成为重要的治疗手段。目前，EGFR突变和ALK改变的部分早期患者，术后辅助靶向治疗已有较成熟的临床应用依据。对于携带RET融合的患者，新的Ⅲ期研究也带来了积极信号。

2026年公布的LIBRETTO-432研究显示，RET抑制剂塞普替尼（Selpercatinib）用于早期RET融合阳性非小细胞肺癌患者的辅助治疗，可显著延长无事件生存期。这一结果有望为该类患者提供新的治疗选择。

一、RET融合是什么？
RET是一种参与细胞生长和信号传导的基因。当RET基因与其他基因发生融合时，可能持续激活异常信号，推动肿瘤生长。RET融合是非小细胞肺癌的一种驱动基因改变，可通过分子检测进行识别。

塞普替尼是一种选择性RET抑制剂，能够抑制异常RET信号，并具有一定的血脑屏障穿透能力。目前，该药已获批用于特定RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者。LIBRETTO-432则进一步评估了它在早期疾病辅助治疗中的作用。

二、LIBRETTO-432研究如何开展？
这项Ⅲ期临床研究纳入151例ⅠB至ⅢA期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。入组者此前已接受根治性治疗，包括手术或放疗，部分患者还接受了辅助化疗；入组时均没有发现肿瘤复发或进展。

研究人员将患者随机分为两组：75例接受塞普替尼治疗，每次160毫克、每日两次；76例接受安慰剂。治疗最长持续3年。如果安慰剂组患者出现疾病进展，可以转而接受塞普替尼治疗。

研究的主要终点是Ⅱ至ⅢA期患者的无事件生存期（EFS），即从研究规定的起点开始，到出现肿瘤复发、疾病进展或任何原因导致的死亡为止的时间。研究还评估了全部患者的EFS、总生存期及治疗安全性。

三、塞普替尼显著延长无事件生存期
在中位随访约22个月后，塞普替尼组显示出明显优势。

在Ⅱ至ⅢA期患者中，塞普替尼组的24个月无事件生存率为91.5%，安慰剂组为61.1%。风险比（HR）为0.172，提示塞普替尼组发生复发、进展或死亡等事件的风险显著降低。
将ⅠB期患者也纳入分析后，塞普替尼组的24个月无事件生存率为93.8%，安慰剂组为69.6%，两组差异同样具有统计学意义。独立评估的结果也支持塞普替尼的治疗获益。

此外，接受塞普替尼治疗的患者，局部区域复发和远处转移事件均较少。这意味着，对于携带RET融合的早期非小细胞肺癌患者，辅助靶向治疗可能有助于降低治疗后复发风险。

需要注意的是，无事件生存期的改善并不等同于已经证实能够延长总生存期。研究目前的随访时间仍相对有限，长期生存获益还有待进一步确认。

四、副作用不容忽视，部分患者需要调整剂量
塞普替尼的安全性表现与其在晚期RET融合阳性非小细胞肺癌中的既往研究基本一致。

研究中，88%的塞普替尼组患者因不良事件需要调整剂量，安慰剂组这一比例为46.1%。常见不良反应包括肝转氨酶升高、腹泻、口干和高血压。

研究者指出，3至4级不良事件通常可以通过调整剂量等措施进行管理。不过，辅助治疗可能持续较长时间，因此患者需要定期监测肝功能、血压及其他相关指标，并在医生指导下处理不良反应，不能自行停药或更改剂量。

五、早期开展全面基因检测很重要
LIBRETTO-432研究为RET融合阳性早期非小细胞肺癌的辅助治疗提供了有前景的证据。不过，研究结果能否转化为常规临床标准，还需要结合后续随访、监管审批及临床指南更新综合判断。

这项研究也再次凸显了分子检测的重要性。非小细胞肺癌确诊后，应根据疾病分期、病理类型和临床情况，尽早评估相关驱动基因改变。检测范围除EGFR、ALK外，也应考虑RET等具有明确治疗意义的靶点，以便识别可能从靶向治疗中获益的患者。

对于早期肺癌患者，手术或其他根治性治疗仍是治疗基础。是否需要辅助靶向治疗，应由多学科团队根据基因检测结果、肿瘤分期、既往治疗和药物适应证综合决定。

总的来说，LIBRETTO-432研究提示，塞普替尼辅助治疗可能成为RET融合阳性早期非小细胞肺癌的重要新方向，但长期生存获益及其在临床中的具体应用，仍有待进一步验证。