儿童高危B-ALL治疗新进展：部分强化化疗可由免疫治疗替代

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗通常需要经历多个阶段，疗程长、药物种类多，尤其是高危患儿往往需要强化化疗。因此，治疗本身带来的感染、黏膜损伤、胰腺炎等毒副作用也不容忽视。

能不能在不降低疗效的情况下减少强化化疗？
德国发起的AIEOP-BFM ALL 2017研究给出了令人鼓舞的结果：对于部分高危B系前体细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿，用两轮贝林妥欧单抗（Blinatumomab）免疫治疗替代两轮强化化疗，不仅明显降低了治疗相关毒性，而且4年无事件生存率（EFS）反而更高。

一、为什么要减少强化化疗？
儿童ALL对化疗通常比较敏感，但高危患者需要使用更强的治疗方案，以尽可能减少复发。

强化化疗在杀伤白血病细胞的同时，也会损伤正常组织和免疫系统，患儿可能出现严重感染、口腔及消化道黏膜损伤、胰腺炎、过敏反应以及骨髓抑制等问题。

因此，现代儿童白血病治疗的目标已经不只是“药物越强越好”，而是希望在控制白血病的同时，尽可能减少治疗带来的伤害。贝林妥欧单抗正是在这一背景下受到关注的一种免疫治疗药物。

二、贝林妥欧单抗是怎么发挥作用的？
贝林妥欧单抗属于双特异性T细胞连接器（BiTE）。它可以同时识别白血病细胞表面的CD19和人体T细胞，从而把T细胞“拉到”白血病细胞附近，帮助免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞。

与传统化疗直接攻击快速分裂的细胞不同，贝林妥欧单抗主要依靠免疫系统发挥抗白血病作用，因此在部分治疗阶段可以减少对强化化疗的依赖。

三、AIEOP-BFM ALL 2017研究怎么做？
研究纳入的是儿童高危B-ALL患者。所有患儿首先接受一个疗程的强化诱导化疗，随后随机分为两组。

一组351名患儿继续接受两个疗程的强化化疗，其中包括天冬酰胺酶和鞘内注射甲氨蝶呤，这是传统治疗方案。
另一组358名患儿则用两个疗程的贝林妥欧单抗免疫治疗替代这两轮强化化疗，同时每个疗程接受两次鞘内注射甲氨蝶呤。
之后，两组患儿均可根据病情接受再诱导治疗；如果符合预先设定的条件，也可以接受异基因造血干细胞移植。

研究中的“高危”并不是单纯按照年龄划分，而是综合疾病早期治疗反应、分子和染色体异常以及微小残留病（MRD）等因素确定。

四、贝林妥欧单抗组4年无事件生存率达到83%
研究结果明显优于研究人员最初的预期。4年时，贝林妥欧单抗组的无事件生存率达到83%，而传统强化化疗组为70.3%。

所谓无事件生存，是指患者在规定时间内没有发生复发、疾病进展、死亡等预先定义的事件。
这意味着，在这批高危患儿中，用两个疗程贝林妥欧单抗替代两轮强化化疗，并没有降低治疗效果，反而显示出更好的长期疾病控制结果。

4年累计复发发生率方面，两组分别为2.2%和2.9%。

贝林妥欧单抗组接受异基因造血干细胞移植后的治疗相关死亡率也明显较低，分别为0.6%和3.4%。

五、MRD阳性患儿同样明显获益
微小残留病（MRD）是判断白血病治疗是否彻底的重要指标。即使骨髓检查已经达到完全缓解，体内仍可能残留极少量白血病细胞。这些残留细胞虽然常规检查难以发现，却可能成为日后复发的来源。

研究发现，在第一次化疗后仍存在MRD的患儿中，接受两个疗程贝林妥欧单抗后，76.9%的患儿出现治疗反应，而继续接受两轮化疗的患儿治疗反应率为45.8%。

对于随机分组前已经存在MRD的患儿，4年无事件生存率在贝林妥欧单抗组为79.1%，化疗组为58.3%。
即使随机分组前已经检测不到MRD，患儿同样能够从贝林妥欧单抗中获益，4年无事件生存率分别为86.4%和77.1%。
这说明，贝林妥欧单抗的优势并不仅限于MRD阳性患儿。

六、免疫治疗的毒性明显低于强化化疗
这项研究最值得关注的地方之一，是疗效提高的同时，治疗毒性反而明显下降。

在随机治疗阶段，化疗组有69.4%的患儿发生感染，而贝林妥欧单抗组为23.9%。
研究期间发生的11例危及生命的感染全部出现在强化化疗组。

化疗组还更容易出现一些典型的严重不良反应，例如：
胰腺炎发生率为2.1%，贝林妥欧单抗组为0.3%；
过敏反应发生率为7.9%，贝林妥欧单抗组为0.5%；
严重黏膜炎发生率为10.0%，贝林妥欧单抗组仅为0.3%。

不过，贝林妥欧单抗并非完全没有副作用。

研究中，贝林妥欧单抗组中枢神经系统相关不良事件发生率更高，约为12.0%，化疗组为3.2%。
因此，使用贝林妥欧单抗期间仍需要密切监测神经系统症状，并根据患儿具体情况及时处理。

七、为什么减少化疗反而可能取得更好的效果？
这项研究提示，儿童白血病治疗并不一定遵循“化疗越强，效果越好”的简单逻辑。

强化化疗虽然可以快速杀伤白血病细胞，但同时也会对正常组织和免疫系统造成明显损伤，严重感染和其他并发症甚至可能影响后续治疗。

贝林妥欧单抗则通过不同机制清除白血病细胞。将其用于合适的治疗阶段，可以减少部分强化化疗，同时继续维持甚至提高对白血病的控制能力。

尤其是在MRD阳性的患儿中，贝林妥欧单抗可能进一步清除传统治疗后残留的白血病细胞，从而降低复发风险。

八、未来儿童ALL治疗可能更加精准
AIEOP-BFM ALL 2017研究的意义，并不只是证明“贝林妥欧单抗比化疗更好”。更重要的是，它说明儿童ALL治疗可以根据患儿的疾病风险和治疗反应进行调整，而不是所有患儿都采用同样强度的化疗。

目前仍有一些问题需要进一步研究。例如，是否所有高危患儿都需要两个疗程贝林妥欧单抗？部分患儿是否一个疗程就足够？而对于部分风险更高的患儿，是否需要三个甚至四个疗程？

这些问题还有待后续研究回答。

对于儿童高危B-ALL来说，未来的治疗方向可能不是一味增加化疗强度，而是在保证疗效的基础上，更多利用免疫治疗、分子靶向治疗以及MRD监测，实现“该强化的强化、该减量的减量”。

让孩子获得更好的治愈机会，同时尽可能少承受治疗带来的伤害，这或许才是儿童白血病治疗真正追求的目标。