多发性骨髓瘤治疗新进展：塔奎妥单抗联合方案有望提前应用

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，患者即使经过治疗，也可能出现复发或耐药。随着治疗线数增加，后续治疗选择往往更加有限，因此，如何在疾病早期复发时获得更持久、更深度的缓解，是临床关注的重点。

塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体。目前，其获批适应证主要面向既往接受过至少三线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的Ⅲ期MonumenTAL-3研究中期分析结果显示，将塔奎妥单抗与达雷妥尤单抗单独联合，或与达雷妥尤单抗、泊马度胺联合，有望将这一治疗策略提前至第二线治疗阶段。

一、塔奎妥单抗如何发挥作用？
塔奎妥单抗是一种双特异性抗体，可以同时结合骨髓瘤细胞表面的GPRC5D抗原和T细胞表面的CD3分子，将T细胞引导至肿瘤细胞附近，促使其识别并杀伤骨髓瘤细胞。

MonumenTAL-3研究评估了两种联合方案：一种是塔奎妥单抗联合达雷妥尤单抗，简称Tal-D；另一种是在此基础上加入泊马度胺，简称Tal-DP。

研究将这两种方案与达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松组成的DPd方案进行比较。DPd是复发或难治性多发性骨髓瘤的一种常用治疗方案。

研究共纳入864例患者，随机分为三组：Tal-DP组287例、Tal-D组287例、DPd组290例。超过三分之一的患者此前仅接受过一线治疗，约11%的患者既往使用过达雷妥尤单抗，93.4%的患者对上一线治疗已出现难治性。

研究的主要终点是由独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），即患者从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。

二、两种塔奎妥单抗联合方案显著延长无进展生存期
中期分析显示，与DPd方案相比，Tal-DP方案使疾病进展或死亡的风险降低72%，Tal-D方案降低67%。

治疗24个月时，三组患者的无进展生存率分别为：
Tal-DP组：81.3%。
Tal-D组：77.6%。
DPd组：51.2%。

也就是说，接受塔奎妥单抗联合治疗的患者，在两年时仍未发生疾病进展或死亡的比例明显更高。

这一优势在多个预设亚组中均有体现，包括既往仅接受过一线治疗的患者、既往接受过两线及以上治疗的患者，以及具有高危细胞遗传学特征或国际分期系统（ISS）Ⅲ期疾病的患者。既往接受过达雷妥尤单抗治疗的患者，也从塔奎妥单抗联合方案中获得了无进展生存方面的获益。

这些结果提示，塔奎妥单抗联合治疗不仅可能适用于较早复发的患者，对部分治疗选择有限或疾病风险较高的患者也具有潜在价值。不过，亚组分析结果仍需结合后续随访进一步确认。

三、缓解率更高，微小残留病灶阴性比例增加
除延缓疾病进展外，塔奎妥单抗联合方案还提高了患者的总体缓解率，并使更多患者达到完全缓解或更深程度的缓解。

三组患者的总体缓解率分别为：
Tal-DP组：88.2%，完全缓解或更深缓解率为71.1%。
Tal-D组：88.5%，完全缓解或更深缓解率为68.9%。
DPd组：77.6%，完全缓解或更深缓解率为34.5%。

研究还检测了微小残留病灶（MRD）。MRD是指经过治疗后，常规检查可能难以发现、但高灵敏度检测仍可能识别出的少量肿瘤细胞。达到MRD阴性，意味着在相应检测灵敏度下未发现残留病灶，但并不代表体内绝对没有肿瘤细胞，也不能单凭这一结果认定疾病已经治愈。

在检测灵敏度为10⁻⁵时，Tal-DP、Tal-D和DPd组的MRD阴性率分别为52.3%、46.3%和15.9%；在灵敏度为10⁻⁶时，分别为47.7%、42.2%和10.0%。

这表明，塔奎妥单抗联合方案不仅提高了缓解率，也使更多患者达到更深层次的治疗反应。

不过，截至此次中期分析，总生存期（OS）的获益尚未达到研究预设的统计学优效性标准。治疗24个月时，Tal-DP组、Tal-D组和DPd组的总生存率分别为89.2%、87.9%和79.1%。能否转化为明确的长期生存优势，仍需等待更成熟的数据。

四、疗效提高的同时，也要关注不良反应
塔奎妥单抗联合方案显示出较好的抗肿瘤活性，但治疗相关不良反应不容忽视。

三组患者中，3至4级不良事件均较常见。研究报告的严重不良事件发生率在Tal-DP组为63.0%、Tal-D组为52.6%、DPd组为53.7%。肺炎是较常见的严重不良事件，三组发生率分别为11.2%、9.1%和19.4%。

因不良事件而停止治疗的比例分别为10.5%、8.0%和6.7%。与不良事件相关的死亡比例分别为1.8%、4.0%和4.6%。这些数据说明，不同方案在疗效与安全性之间各有特点，选择治疗时需要综合评估。

1. 骨髓抑制与感染风险
加入泊马度胺的方案更容易出现中性粒细胞减少。3至4级中性粒细胞减少的发生率，Tal-DP组为76.4%，Tal-D组为29.2%，DPd组为86.2%。

较高级别感染在含泊马度胺的两组中也更常见。因此，治疗期间需要定期检查血常规，密切观察发热、咳嗽等感染征象，并根据情况采取感染预防和处理措施。

2. 细胞因子释放综合征与神经系统反应
使用塔奎妥单抗的患者中，约三分之二出现了细胞因子释放综合征（CRS），多数为1级，部分为2级，3级病例较少。CRS与免疫细胞被激活后释放炎症介质有关，可能表现为发热、寒战、低血压或缺氧等症状。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率在Tal-DP组为2.9%，Tal-D组为1.8%。研究报告显示，出现ICANS的患者均已完全恢复。

患者在治疗初期尤其需要遵循医疗团队的监测安排。一旦出现持续发热、呼吸困难、意识改变或明显嗜睡等症状，应及时就医。

3. 味觉、皮肤、指甲及体重变化
塔奎妥单抗还可能引起味觉改变、皮肤和指甲异常，以及体重下降。研究观察到，治疗前六个月内，塔奎妥单抗组患者的体重有所下降，之后趋于稳定；这一现象在超重和肥胖患者中较明显，正常体重或体重偏低者受影响相对较少。

这些问题虽然不一定危及生命，却可能影响进食、营养状态和生活质量。治疗期间应关注体重变化、营养摄入、口腔状况及皮肤指甲护理，必要时及时进行对症处理。

五、未来能否成为更早阶段的治疗选择？
MonumenTAL-3研究的中期结果显示，塔奎妥单抗联合达雷妥尤单抗，或进一步联合泊马度胺，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中均能显著延长无进展生存期，并提高总体缓解率和MRD阴性率。

两种塔奎妥单抗方案的疗效数据较为接近，但不良反应特征有所不同。加入泊马度胺后，中性粒细胞减少和感染风险更值得关注；不含泊马度胺的Tal-D方案在这些方面的发生率相对较低。具体选择仍需结合患者既往治疗、疾病风险、身体状况及对不良反应的耐受能力。

需要强调的是，临床试验结果并不意味着相关联合方案已经在所有地区获批用于二线治疗。其适应证、可及性及具体用药方案，应以当地最新监管批准和临床指南为准。

六、总结
MonumenTAL-3研究为复发或难治性多发性骨髓瘤提供了新的治疗思路。塔奎妥单抗联合方案在延缓疾病进展、提高缓解深度方面表现突出，有望推动双特异性抗体向更早治疗阶段发展。

不过，长期生存获益仍需进一步验证，感染、骨髓抑制、细胞因子释放综合征及味觉和体重变化等问题也需要充分重视。未来，随着随访数据成熟及适应证进一步明确，塔奎妥单抗在多发性骨髓瘤治疗中的定位将更加清晰。