ZTALMY（加那索龙 Ganaxolone）：治疗CDKL5缺乏症相关癫痫

CDKL5缺乏症是一种罕见的遗传性神经发育疾病，患儿通常在婴幼儿期就出现癫痫发作，并伴有不同程度的发育迟缓，部分患者的癫痫对现有药物治疗反应不佳。

ZTALMY（通用名：加那索龙，Ganaxolone）是一种新型抗癫痫药物，专门用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作。欧盟委员会于2023年7月26日批准该药上市，德国计划于2026年7月1日引入。

一、什么是CDKL5缺乏症？
CDKL5缺乏症（CDD）是一种由CDKL5基因异常引起的罕见遗传性疾病，主要影响大脑发育和神经系统功能。

患者通常在出生后早期出现癫痫发作，部分患儿可能伴有肌张力异常、运动发育迟缓、语言能力受限及其他神经发育问题。癫痫发作往往较难控制，需要长期、多学科管理。

目前，治疗主要包括抗癫痫药物、康复训练及针对具体症状的支持性治疗。ZTALMY的出现，为这类患者提供了一种针对特定疾病相关癫痫发作的治疗选择。

二、ZTALMY适用于哪些患者？
ZTALMY是一种口服混悬液，规格为50毫克/毫升，适用于2～17岁CDKL5缺乏症患者癫痫发作的辅助治疗。如果患者在成年前已经开始使用该药，达到18岁后也可以在医生评估后继续治疗。

该药应由具有癫痫诊疗经验的医生启动并监测。它属于辅助治疗，通常需要结合患者原有的抗癫痫治疗方案使用，而不是自行替换其他药物。

三、加那索龙如何发挥作用？
加那索龙是一种神经活性类固醇，与人体内源性神经类固醇别孕烯醇酮具有相关结构特点。它能够正向变构调节中枢神经系统中的γ-氨基丁酸A型受体（GABA-A受体），增强γ-氨基丁酸介导的抑制性神经信号传递，从而降低神经元过度兴奋，发挥抗癫痫作用。

不过，加那索龙治疗CDKL5缺乏症的具体机制尚未完全明确。现有研究支持其能够减少部分患者的癫痫发作，但并不能纠正CDKL5基因异常，也不能直接逆转已经形成的神经发育损伤。

四、如何服用？
ZTALMY应随餐或餐后不久服用。药液使用前不应与食物或饮料混合。

该药需要每日服用三次，并根据患者体重、临床反应及耐受情况逐步调整剂量。根据产品资料：
体重不超过28千克的患者，推荐每日最高剂量为每千克体重63毫克，分三次服用。
体重大于28千克的患者，推荐每日最高剂量为1800毫克，分三次服用。

具体起始剂量、加量步骤和每次服用体积，应严格按照医生处方及正式说明书执行。给药时应使用产品随附的口服给药注射器，准确测量药液体积，不宜自行估算剂量。

如果需要停药，通常应逐步减量，以降低癫痫发作增加或出现癫痫持续状态的风险。除非存在必须立即停药的医疗原因，否则不应擅自突然停药。

五、临床研究效果如何？
加那索龙的疗效主要依据一项随机、双盲、安慰剂对照研究（1042-CDD-3001，NCT03572933）。研究共纳入101名2～19岁的患者，这些患者此前至少使用过两种抗癫痫药物，但发作仍未得到充分控制。

研究结果显示，在治疗维持阶段，与安慰剂相比，加那索龙能够显著降低患者严重运动性癫痫发作的频率，差异具有统计学意义（p=0.0097）。

治疗期间，癫痫发作频率至少下降50%的患者比例，在加那索龙组为30.6%，安慰剂组为12.0%（p=0.0283）。

这意味着，加那索龙能够帮助部分患者减少发作，但并非所有患者都能获得明显改善。

研究还设置了开放性延长期，部分患者接受了最长约4.25年的治疗。不过，延长期内有相当比例的患者退出研究，原因包括疗效不足、患者或家属决定停药以及不良事件等。因此，长期疗效和耐受性仍需结合完整数据进一步评估。

六、可能出现哪些不良反应？
临床研究中，较常见的不良反应包括：
嗜睡，约29.4%。
发热，约23.5%。
镇静、过度睡眠、嗜睡状态及流涎增多等。

由于加那索龙可能引起嗜睡和镇静，与其他具有中枢抑制作用的药物合用时，相关作用可能进一步增强。这些药物包括部分抗癫痫药、阿片类镇痛药和抗抑郁药等。

治疗期间，家长应留意患儿的清醒程度、活动状态、进食及呼吸情况。如果出现明显嗜睡、反应迟钝或其他异常，应及时联系医生。

此外，抗癫痫药物整体上与自杀意念或自伤行为风险增加有关。虽然不能据此认定加那索龙必然导致此类问题，但家长及照护者仍应关注患者情绪、行为变化，发现异常及时寻求医疗帮助。

ZTALMY具有一定的滥用和依赖风险，因此应按处方使用，并妥善保管，避免他人误用。治疗结束时应遵医嘱逐渐减量。

七、药物相互作用需要注意什么？
加那索龙的代谢涉及CYP3A4等酶。利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮及圣约翰草等可能增强相关酶的活性，降低加那索龙的血药浓度，进而影响疗效。

如果患者正在使用这些药物，或治疗期间需要调整相关药物剂量，医生应重新评估加那索龙的疗效及剂量。不得自行增加剂量，也不能超过推荐的每日最高剂量。

部分药物可能影响加那索龙的代谢或体内暴露量。由于目前有关某些药物相互作用的临床资料仍有限，合用丙戊酸等可能影响相关代谢酶的药物时，应由医生评估是否需要调整治疗方案。

加那索龙与酒精或其他中枢抑制剂合用，可能加重嗜睡和镇静。因此，治疗期间应避免饮酒。

八、哪些人需要特别谨慎？
对加那索龙或药物其他成分过敏者禁用。
对于严重肝功能损害患者，研究发现加那索龙在体内的暴露量可能升高，因此可能需要调整剂量。肝功能异常者应在医生指导下使用。

该药还含有苯甲酸钠、苯甲酸、苄醇及对羟基苯甲酸酯类辅料，可能引起过敏或其他不良反应。特定年龄儿童、肝肾功能不全者以及妊娠或哺乳期女性，需要特别关注辅料相关风险，并以正式产品说明书为准。

九、妊娠、哺乳及生育方面的注意事项
目前，加那索龙用于妊娠女性的临床资料有限，因此不建议在妊娠期间使用。有生育可能的女性，如果没有采取可靠的避孕措施，也不建议开始治疗。

加那索龙及其代谢产物可能进入母乳，尚不能排除对哺乳婴儿的风险。是否继续哺乳或暂停治疗，应由医生结合母婴情况进行评估。

目前缺乏充分的人体生育能力研究资料，动物研究也未能提供明确结论。有生育计划的患者应在治疗前咨询专科医生。

十、总结
ZTALMY（加那索龙）为CDKL5缺乏症相关癫痫提供了一种新的辅助治疗选择。临床研究显示，该药能够降低部分患者的癫痫发作频率，尤其为既往治疗效果不理想的患儿带来了新的希望。

但其疗效存在个体差异，嗜睡、镇静、药物相互作用及突然停药后的发作风险都需要重视。治疗应由有经验的医生制定方案，并根据发作变化、不良反应和长期获益定期调整。