Joenja（莱尼奥利西布 leniolisib）在德国上市：靶向治疗罕见原发性免疫缺陷病APDS

激活型磷脂酰肌醇-3-激酶δ综合征（APDS）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，可导致反复感染、淋巴结肿大及免疫功能紊乱。Joenja（通用名：leniolisib）是一种选择性PI3Kδ抑制剂，通过抑制异常活跃的信号通路，帮助改善疾病相关的免疫异常。

根据产品资料，Joenja计划于2026年7月1日在德国上市。它为符合条件的APDS患者提供了一种针对疾病发病机制的治疗选择。

一、什么是APDS？
APDS的全称是激活型磷脂酰肌醇-3-激酶δ综合征，属于罕见的原发性免疫缺陷病，通常与PIK3CD或PIK3R1基因的致病变异有关。这两类基因变异都可能导致PI3Kδ信号通路过度活跃，进而影响B细胞和T细胞的发育与功能，使免疫系统难以维持正常平衡。

患者可能出现反复呼吸道感染、淋巴结肿大、脾脏增大以及免疫调节异常等表现，部分患者还可能发生淋巴增殖性疾病。由于临床表现与其他免疫疾病存在重叠，确诊通常需要结合临床表现、免疫学检查及基因检测。

二、Joenja适用于哪些患者？
Joenja的活性成分为leniolisib，适用于治疗12岁及以上、体重至少45千克的APDS患者。该药应由具有原发性免疫缺陷病诊疗经验的医生启动治疗，并根据患者的疗效和耐受情况持续评估。

需要强调的是，Joenja并非用于治疗所有免疫缺陷病，也未获批用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体肿瘤。

三、作用机制：抑制异常活跃的PI3Kδ信号通路
PI3Kδ是参与免疫细胞生长、发育和功能调节的重要酶。在APDS患者中，相关基因变异可能使这一通路持续过度活跃，造成免疫细胞比例和功能异常。

Leniolisib是一种选择性PI3Kδ抑制剂，可与该酶的活性位点结合，抑制异常信号传递，进而调节下游Akt/mTOR等信号通路，帮助改善B细胞和T细胞的失衡状态。

与主要缓解症状的治疗不同，Joenja针对的是APDS的重要发病机制。不过，抑制异常信号并不意味着能够彻底纠正基因变异，也不能保证所有患者都获得相同程度的改善。

四、如何服用？
Joenja目前提供70毫克薄膜衣片。推荐剂量为每次70毫克、每日两次，两次服药间隔约12小时，可与食物同服或空腹服用。服药时应整片吞下，不建议掰开、压碎或咀嚼。治疗期间应按照医生安排定期复查，评估疗效、血常规及其他相关指标。只要临床获益持续且未出现不可接受的毒性，通常可继续治疗。

如果长期使用抗酸药，应注意服药间隔：含镁、铝、钙成分的抗酸制剂或碳酸氢钠等，通常应在服用leniolisib前至少2小时或服药后至少2小时使用。

五、临床研究显示了哪些效果？
Joenja的获批依据之一，是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期研究（研究编号2201）。研究共纳入31名经基因检测确诊的APDS患者，分别接受leniolisib或安慰剂治疗12周。

研究重点观察了两个方面：一是淋巴结肿大等淋巴增殖表现的变化，二是免疫细胞组成是否有所改善。

结果显示，与安慰剂相比，leniolisib治疗组的异常淋巴增殖明显减轻，淋巴结体积下降幅度更大，差异具有统计学意义（p=0.0012）。此外，治疗组初始型B细胞占全部B细胞的比例也明显提高，提示免疫细胞表型得到改善（p＜0.0001）。

这些结果为leniolisib治疗APDS提供了临床证据。但研究样本量较小、观察时间仅为12周，因此尚需更多长期数据来明确其持续疗效及长期安全性。

由于APDS属于罕见病，欧盟对Joenja采取了特殊情况下的上市许可路径，并要求继续收集相关数据。这意味着该药具有明确的治疗潜力，但长期获益和风险仍需持续评估。

六、可能出现哪些不良反应？
根据现有临床资料，治疗期间较常报告的不良反应包括：
头痛，约32%。
呕吐，约16%。
体重增加，约13%。
脱发，约11%。

此外，约33%的患者出现中性粒细胞计数下降。其他较常见的不良反应包括消化不良、特应性皮炎、皮疹和疲劳。上市后还报告过超敏反应。

其他PI3Kδ抑制剂曾出现严重感染、严重皮肤不良反应、肺炎、严重腹泻或结肠炎以及肝毒性等免疫相关不良事件。目前产品资料尚未报告APDS患者使用Joenja后出现上述同类事件，但仍需保持警惕。

治疗期间如出现持续发热、严重腹泻、明显皮疹、呼吸困难或黄疸等症状，应及时就医。医生也可能根据情况安排血常规及肝功能监测。

Joenja含有乳糖。遗传性半乳糖不耐受、完全性乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不应使用。每片钠含量低于23毫克，通常可视为几乎不含钠。

七、药物相互作用需要特别注意
Leniolisib主要通过CYP3A4代谢，同时也是BCRP转运蛋白的底物。因此，部分药物可能明显改变其血药浓度，影响疗效或增加不良反应风险。

使用Joenja期间，应避免自行合用强效CYP3A4抑制剂，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦和伏立康唑；也应避免合用强效或中效CYP3A4诱导剂，例如利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草制剂和依法韦仑。此外，环孢素、姜黄素等可能影响BCRP转运的物质，也需要特别注意。

Leniolisib还可能影响其他药物的暴露量，包括部分他汀类药物、来特莫韦、甲氨蝶呤和伊立替康等。合用前应由医生或药师核对具体药物，不能仅凭药名自行停药或调整剂量。

对于口服激素类避孕药，研究发现leniolisib可能提高含炔雌醇和左炔诺孕酮制剂中炔雌醇的暴露量。虽然预计不会因此增强避孕效果，但仍应按照医生建议选择合适的避孕方案。

八、妊娠、哺乳及生育方面的注意事项
目前缺乏leniolisib用于妊娠女性的充分临床数据，动物研究则提示存在生殖毒性，因此不建议妊娠期间使用。

有生育可能的女性在开始治疗前应确认妊娠状态，并在治疗期间及最后一次服药后1周内采取高效避孕措施。

目前尚不清楚leniolisib及其代谢产物是否会进入人乳汁。动物研究提示药物可能经乳汁排出，因此无法排除对婴儿的风险。出于谨慎考虑，治疗期间应停止哺乳，并由医生协助权衡治疗与喂养安排。

关于人体生育能力的资料仍不足，动物研究发现该药可能影响雄性生殖器官。计划生育或对生育能力有顾虑的患者，应在治疗前与专科医生讨论。

九、总结
Joenja是针对APDS发病机制的选择性PI3Kδ抑制剂，可帮助减轻异常淋巴增殖，并改善部分免疫细胞表型，为这一罕见原发性免疫缺陷病提供了新的靶向治疗选择。

现有临床研究结果令人鼓舞，但研究规模较小，长期疗效与安全性仍需进一步观察。患者应在有相关诊疗经验的医生指导下使用，并特别注意血细胞变化、感染风险及药物相互作用。