慢性髓性白血病停药后复发，还能再次尝试停药吗？

对于慢性髓性白血病（CML）患者，如果接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，长期维持稳定的深度分子学缓解，部分患者可以在医生严密监测下尝试停药，实现“无治疗缓解”（TFR）。但首次停药成功并非人人都能做到。如果停药后疾病分子学指标再次升高，重新用药通常仍能帮助患者恢复缓解。那么，首次停药失败后，还有没有机会再次停药？

2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的NAUT研究和ReSTOP研究，为这一问题提供了新的证据。研究结果显示，经过重新治疗和严格筛选，部分患者第二次尝试停药仍有机会维持无治疗缓解，但药物选择、心血管风险和随访管理都十分重要。

一、什么是无治疗缓解？
慢性髓性白血病是一种与BCR::ABL1融合基因密切相关的血液系统恶性肿瘤。TKI能够抑制异常蛋白的活性，是慢性期CML的重要治疗手段。

随着治疗时间延长，许多患者的BCR::ABL1转录本水平会逐步下降，达到深度分子学缓解。对于符合条件的患者，在医生评估后，可以尝试停止TKI治疗，并通过定期检测判断疾病是否仍处于稳定控制状态。

这里需要区分两个概念：深度分子学缓解不等于体内完全没有白血病细胞，无治疗缓解也不代表疾病已经彻底治愈。 停药后仍需长期监测，一旦分子学指标达到重新治疗的标准，就应及时恢复用药。

如果首次停药后出现分子学复发，通常可以重新使用TKI。多数慢性期患者重新治疗后能够再次获得分子学缓解，因此，首次停药失败并不意味着今后完全没有再次停药的机会。

二、NAUT研究：第二次停药，一年后约六成维持缓解
NAUT是一项前瞻性研究，旨在评估首次或既往停药失败的CML患者，在重新治疗并达到稳定的深度分子学缓解后，再次停药的可行性。

研究纳入既往曾尝试停药、但未能维持主要分子学缓解的慢性期CML患者。患者在重新接受TKI治疗至少一年后，进一步使用尼洛替尼（Nilotinib）治疗至少两年。只有在达到规定的深度分子学缓解标准并维持足够时间后，才有资格再次尝试停药。

研究中，MR4通常指BCR::ABL1国际标准化水平不高于0.01%，MR4.5则指不高于0.0032%。主要分子学缓解（MMR）的标准为BCR::ABL1不高于0.1%。如果停药后指标升高并超过0.1%，即视为丧失主要分子学缓解，需要根据研究方案重新启动治疗。

研究共分析61名患者。再次停用尼洛替尼后，35人（约57.4%）在12个月时仍维持主要分子学缓解。

其余25人出现分子学复发，其中1人失访，另外24人重新接受TKI治疗后，均再次达到至少MR4水平的深度分子学缓解。

研究期间没有患者出现疾病进展或死亡，提示在严格筛选和监测下，部分患者再次停药具有可行性。不过，这项研究的样本量较小，随访结果也不能直接推断为所有患者都能安全停药。

三、ReSTOP研究：泊纳替尼巩固治疗后的再次停药尝试
另一项ReSTOP研究也探索了首次停药失败后的再次停药策略。与NAUT不同，该研究采用泊纳替尼（Ponatinib）进行巩固治疗，希望在再次停药前进一步稳定分子学缓解。

研究纳入首次停药失败、重新使用TKI后至少维持MR4水平一年的患者。随后，患者接受泊纳替尼15毫克/日治疗104周，即约两年。对于持续维持深度分子学缓解的患者，再次停药观察52周；如果分子学指标达到方案规定的复发标准，则重新启动TKI治疗。

由于研究启动时间接近新冠疫情暴发，实际入组人数低于原计划。共有34人开始泊纳替尼巩固治疗，其中22人进入再次停药阶段。

在这22人中，15人在分析时仍维持经确认的MR4水平，处于无治疗缓解状态。按实际进入再次停药阶段的患者计算，成功比例为68.2%；如果以最初开始泊纳替尼巩固治疗的34人为分母，比例则为44.1%。

这两个数字采用了不同的统计口径，不能混为一谈。前者反映进入停药阶段患者的结果，后者则把未能进入停药阶段的患者也纳入整体评估，更能体现从巩固治疗开始计算的总体成功比例。

四、再次停药不能只看疗效，还要关注药物风险
虽然ReSTOP研究显示部分患者在泊纳替尼巩固治疗后能够再次停药，但泊纳替尼也存在不容忽视的安全性问题。

研究中，有9名患者因不良事件停止泊纳替尼巩固治疗；另有3名患者发生较严重的心血管事件，包括脑卒中、心肌梗死和间歇性跛行。筛查时，约35%的患者存在心血管危险因素，12%已有明确的心血管疾病。

这些结果提醒我们，不能为了争取再次停药的机会，而忽视巩固治疗本身的风险。泊纳替尼具有较强的抗白血病活性，但也可能增加动脉闭塞性事件的风险。是否适合使用，需要综合评估患者的年龄、血压、血脂、糖尿病情况、既往心脑血管病史及其他危险因素。

研究中还使用了阿司匹林作为心血管风险管理措施之一，但这并不意味着所有接受泊纳替尼治疗的患者都应自行服用阿司匹林。是否需要抗血小板治疗，应由医生根据具体情况决定。

同样，NAUT研究中观察到的肌肉骨骼和结缔组织相关不良事件也值得关注。患者在重新治疗期间应及时报告不适，由医生评估是否需要调整治疗方案。

五、哪些患者可以考虑再次停药？
现有研究提示，首次停药失败后，部分慢性期CML患者仍有机会再次尝试停药。但这并不意味着所有患者都适合。

通常需要重点评估以下几个方面：

疾病阶段是否稳定。 相关研究主要针对慢性期CML患者，不能直接将结果外推至疾病已进展至加速期或急变期的患者。

是否重新达到深度分子学缓解。 患者需要在重新治疗后达到相应的分子学标准，并维持足够长的时间。

是否能够坚持规范随访。 停药后需要按照医生安排定期进行BCR::ABL1定量检测，以便尽早发现分子学复发。

再次治疗的获益与风险是否平衡。 如果考虑使用泊纳替尼等具有特定安全风险的药物进行巩固治疗，必须进行充分的个体化评估。

停药的决定应由患者与血液科医生共同作出。患者不应因为一次检测结果较好，就自行减少剂量或停药。

六、首次停药失败，不代表失去再次停药的机会
NAUT和ReSTOP研究均提示，对于部分首次停药失败的慢性期CML患者，在重新治疗、达到稳定的深度分子学缓解并经过严格筛选后，再次尝试停药可能获得成功。

不过，两项研究的治疗方案、患者选择和统计方式并不相同，不能简单比较哪种药物或策略更好。现有证据也不足以支持所有患者常规采用相同的再次停药方案。

对患者而言，最重要的是先确保疾病得到稳定控制，再由专业团队评估再次停药的可行性。即使成功停药，也必须持续监测；一旦达到重新治疗的标准，应及时恢复治疗。

无治疗缓解的目标，是在尽可能保障疾病控制和长期安全的前提下，让合适的患者减少药物负担，而不是单纯追求停药。