极罕见遗传病胸苷激酶2缺乏症迎来首个靶向治疗：Kygevvi（多西胞苷/多西胸苷）

有些遗传病患者数量极少，过去只能通过康复、营养支持和呼吸支持等方式维持生活。随着对疾病机制认识不断深入，一些过去缺乏特异性治疗的罕见病开始迎来针对病因机制的药物。

胸苷激酶2缺乏症（TK2d）就是其中之一。这是一种极为罕见的遗传性线粒体疾病。近日，含有多西胞苷（Doxecitin）和多西胸苷（Doxribtimin）的药物Kygevvi®获批，为符合条件的患者提供了首个针对性治疗选择。

一、TK2缺乏症是一种什么病？
TK2d是一种由基因突变引起的线粒体疾病，全球患病率估计约为每百万人1.64例。

正常情况下，人体细胞中的胸苷激酶2（TK2）参与线粒体内脱氧胸苷和脱氧胞苷的磷酸化过程，为线粒体DNA（mtDNA）的合成和修复提供重要原料。一些不经常分裂的细胞，尤其是骨骼肌细胞，无法充分依靠“从头合成”途径获得这些物质，因此更加依赖这种回收利用机制。当TK2发生基因缺陷、酶活性明显下降时，线粒体DNA的复制和修复可能受到影响，最终导致线粒体能量代谢障碍。

二、患者主要有哪些表现？
TK2缺乏症最典型的表现是进行性肌病，严重程度因人而异。患者可能出现全身肌无力，部分患者还会累及呼吸肌；此外，还可能出现咀嚼或吞咽困难、眼睑下垂等症状。部分患者也可能出现中枢神经系统受累。
这种疾病存在不同类型。有些患者在婴幼儿期或儿童早期发病，病情进展较快；另一些患者则在年龄较大时才出现症状，进展相对缓慢。

过去，TK2缺乏症主要采取对症和支持治疗，例如物理治疗、营养支持、必要时进行管饲以及呼吸支持等。

三、新药为什么能够“绕开”缺陷？
Kygevvi®的有效成分为Doxecitin和Doxribtimin，分别对应脱氧胞苷和胸苷。

乍一看可能会产生疑问：既然患者缺少TK2，负责磷酸化的过程出了问题，为什么补充的是核苷，而不是已经磷酸化的核苷酸？
研究给出的解释是，口服单磷酸盐后，它们在体内会较快转化为脱氧胞苷和胸苷。这些核苷进入细胞后，可以通过其他途径，或者借助仍残留部分活性的TK2完成进一步磷酸化。
也就是说，这种治疗思路并不是简单地“补充缺少的酶”，而是通过增加底物供应，尽可能绕过TK2活性不足造成的代谢障碍，从而帮助恢复线粒体功能。

动物研究曾发现，这种方式能够改善TK2缺乏动物的生存情况，进一步研究也为人体应用提供了依据。

四、药物怎么使用？
Kygevvi®需要根据患者体重计算剂量，并根据耐受情况逐渐调整。

推荐的最大维持剂量为Doxecitin和Doxribtimin各400 mg/kg/天。
药物需要用室温水配制成口服溶液，每天配制一次，然后分成3次服用，通常间隔约6小时，并随餐服用。

体重超过85 kg的患者，则需要在每次服药前重新配制相应剂量。
由于剂量与体重密切相关，而且配制和分次服用有具体要求，因此患者及家属应严格按照医生或药师提供的方法操作，不宜自行估算剂量。

五、最常见的不良反应是什么？
Kygevvi®最常见的不良反应主要集中在胃肠道，其中以腹泻和腹痛较为常见。

如果治疗期间出现明显腹泻，医生可能会给予止泻药。症状较重时，也可能暂时降低药物剂量，待胃肠道症状缓解后再逐步调整。
此外，治疗前以及治疗过程中需要定期检查肝功能，特别是转氨酶水平，以便及时发现肝脏相关异常。

妊娠和哺乳期用药也需要个体化评估。对于妊娠患者，只有在预期治疗获益超过潜在风险时，才考虑使用；目前资料认为治疗期间可以哺乳，但仍应由医生结合具体情况判断。

六、目前的治疗效果怎么样？
由于TK2缺乏症极其罕见，目前能够获得的临床研究数据仍然有限。

药物获批主要参考了回顾性研究MT-1621和开放性、单臂临床研究TK0102的数据。符合目前适应证人群的患者共有39例，即首次出现症状时年龄不超过12岁。
治疗后，一部分患者重新获得了此前丧失的运动能力，例如抬头、独坐、站立、行走、上下楼梯等。
其中，17例患者中有15例（88.2%）在治疗后重新能够独立抬头；31例患者中有26例（83.9%）至少重新获得一项运动里程碑。

不过，也有部分患者在治疗期间出现运动能力丧失。因此，这些数据更多说明部分患者的运动功能可能得到恢复或改善，并不能理解为所有患者都能获得相同效果。
更重要的是，目前尚不能仅凭这些研究确定药物能否延长患者的总体生存期。

七、为什么说它具有重要意义？
对于TK2缺乏症患者来说，这种药物最大的意义并不在于治疗数据已经非常庞大，而在于治疗模式发生了变化。过去，患者主要依靠康复训练、营养支持和呼吸支持等措施来应对疾病带来的后果。如今，治疗开始直接针对TK2活性不足所造成的线粒体代谢障碍。

欧洲药品管理局（EMA）认为，在自然病程中，已经丧失的运动里程碑能够重新获得并不常见，因此现有证据支持这种功能恢复很可能与Kygevvi®治疗有关。
但EMA同时指出，目前对于药物疗效的具体程度仍存在一定不确定性，是否能够改善患者的生存期也尚未得到明确证实。

由于疾病十分罕见，该药是在“特殊情况下”获批的，相关监管机构将持续收集新的临床数据，并对药物的获益和风险进行进一步评估。

八、罕见病治疗正在从“支持”走向“针对疾病本身”
TK2缺乏症只是罕见遗传病中的一个例子。过去，由于患者数量少、疾病机制复杂，很多罕见病缺乏针对性治疗。随着基因和线粒体代谢研究不断深入，部分药物已经能够针对疾病发生过程中的关键环节发挥作用。

Kygevvi®的出现，意味着TK2缺乏症患者首次拥有了疾病特异性治疗选择。但它并不意味着疾病已经可以被彻底治愈，现有临床证据仍需要通过长期随访和更多研究进一步验证。

对于罕见病而言，从“没有针对性药物”到“出现第一种疾病相关治疗”，本身就是治疗领域的重要一步。