降低脂蛋白(a)未降低心血管事件：Pelacarsen三期研究未达到主要终点

脂蛋白(a)，简称Lp(a)，近年来越来越受到心血管医学界关注。它具有较强的遗传决定性，被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素之一。

人们曾寄希望于通过大幅降低Lp(a)来减少心肌梗死、脑卒中等心血管事件。然而，诺华近期公布的三期临床研究结果显示，反义寡核苷酸药物Pelacarsen虽然能够明显降低Lp(a)水平，却没有证明可以进一步降低主要心血管事件发生风险。

这一结果也给“降低Lp(a)是否一定能够降低心血管风险”这一问题带来了新的思考。

一、Pelacarsen为什么受到关注？
Lp(a)是一种类似低密度脂蛋白（LDL）的脂蛋白颗粒，其结构中含有载脂蛋白B，同时连接有载脂蛋白(a)。

与胆固醇水平不同，Lp(a)浓度在很大程度上由遗传因素决定。部分人天生Lp(a)水平较高，而且通常不会因为普通饮食或生活方式改变而出现明显下降。

较高的Lp(a)与冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中以及主动脉瓣狭窄等疾病风险增加有关。

目前，临床上还没有专门获批、以降低Lp(a)为主要目的的药物。因此，Pelacarsen等新型药物一直受到关注。

二、三期研究结果为何令人意外？
Pelacarsen在Lp(a)HORIZON三期随机对照试验中接受了检验。

研究纳入8323名已经存在心血管疾病、且Lp(a)水平≥70 mg/dL的患者。在接受标准治疗的基础上，患者每月接受一次80 mg Pelacarsen皮下注射，或者使用安慰剂。

研究关注的主要心血管事件包括：
心血管死亡；
非致死性心肌梗死；
非致死性脑卒中；
因冠状动脉疾病紧急进行的血运重建。

结果显示，Pelacarsen能够降低Lp(a)水平，但没有达到研究预设的主要终点，即未证明可以显著降低上述心血管事件。
也就是说，这项研究出现了一个值得关注的结果：生物学指标明显改善了，但临床结局并没有同步改善。

目前，诺华尚未公布完整的详细数据，具体结果预计将在后续医学会议上进一步披露。因此，对于药物究竟降低了多少Lp(a)、不同患者亚组是否存在差异等问题，还需要等待完整数据。

三、为什么降低Lp(a)没有带来预期的心血管获益？
目前还没有明确答案。一个重要问题是：Lp(a)升高与心血管疾病发生有关，并不一定意味着单纯降低Lp(a)就足以在短期内降低心血管事件。

美国心脏病学家Eric Topol教授提出过一种可能解释：Lp(a)本身可能并不是一个足够精确的风险指标。
Lp(a)携带的某些氧化磷脂具有促炎作用，而不同患者Lp(a)所携带的氧化磷脂数量和性质可能存在差异。如果仅测量血液中的Lp(a)浓度，而没有同时考虑这些成分，就可能无法完整反映其真正的致病作用。

当然，这只是目前的一种解释，并不能作为此次研究结果的确定原因。
未来研究还需要进一步回答：究竟是降低幅度不够、治疗时间不够，还是Lp(a)颗粒本身的不同特征决定了心血管风险？

四、这是否意味着Lp(a)不重要？
不能这样理解。大量遗传学和流行病学研究已经发现，高Lp(a)与心血管疾病风险之间存在明确关联。

此次研究真正带来的问题是：“降低Lp(a)”与“降低心血管事件”之间究竟存在怎样的关系。

对于已经患有心血管疾病且Lp(a)明显升高的人来说，目前仍应按照现有指南控制已经明确的危险因素，尤其是LDL胆固醇、血压、血糖、吸烟等。

不能因为Pelacarsen的研究结果，就认为Lp(a)水平不需要关注；同样，也不能认为只要把Lp(a)降下来，心血管风险就一定会随之下降。

五、Pelacarsen失败后，还有其他药物正在研发
Pelacarsen并不是目前唯一针对Lp(a)的候选药物。

目前仍有多种不同技术路线的药物正在开发，包括：
Olpasiran——安进（Amgen）开发的RNA靶向药物；
Lepodisiran、Muvalaplin——礼来（Eli Lilly）正在开发的Lp(a)降低药物；
Zerlasiran——Silence Therapeutics开发的候选药物。

这些药物采用的技术路线并不完全相同，因此Pelacarsen此次未达到主要终点，并不意味着所有降低Lp(a)的药物都会得到相同结果。

未来其他大型临床试验的结果，将进一步帮助研究人员判断：降低Lp(a)本身是否能够真正减少心肌梗死和脑卒中等临床事件。

六、从“降低指标”到“改善结局”，还有一步
医学研究中，一个指标发生明显变化，并不代表患者最终一定能够获益。

Lp(a)HORIZON研究再次说明，药物研发最终关注的不能只是化验单上的数字，更重要的是患者是否少发生心肌梗死、脑卒中，是否能够减少心血管死亡。

对于Lp(a)来说，接下来最值得关注的并不是“还能不能把数值降得更低”，而是降低之后能否真正转化为临床获益，以及哪些患者能够从中获益。

Pelacarsen的研究结果因此更像是一次重要的提醒：**一个明确的危险因素，并不意味着针对它进行药物干预后，就一定能够改善临床结局。**完整的研究数据以及其他Lp(a)靶向药物的临床结果，仍值得继续关注。