个体化mRNA癌症疫苗取得Ⅲ期研究积极结果：黑色素瘤治疗迎来新进展

mRNA技术最初因新冠疫苗而被大众熟知，如今它正在向肿瘤治疗领域拓展。

近日，Moderna与默沙东（MSD）公布了个体化mRNA治疗药物Intismeran Autogen（原名mRNA-4157/V940）的Ⅲ期研究阶段性结果。在接受手术、但复发风险较高的黑色素瘤患者中，Intismeran联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda）治疗，相比单用帕博利珠单抗，显示出更好的无复发生存和无远处转移生存结果。

不过，目前公布的仍是阶段性信息，完整数据尚未正式发表。它究竟能给患者带来多大的长期获益，还需要等待完整研究结果。

一、什么是个体化mRNA癌症疫苗？
传统疫苗主要是训练免疫系统识别病毒或细菌，而个体化肿瘤疫苗的思路有所不同。

肿瘤细胞在不断增殖过程中会积累基因突变，其中部分突变可以产生正常细胞没有的异常蛋白片段，这些特殊的肿瘤相关抗原被称为新抗原（Neoantigen）。
理论上，新抗原可以成为免疫系统识别癌细胞的重要“标记”。

Intismeran的个体化特点就在这里。患者完成肿瘤切除后，研究人员会对肿瘤组织进行基因测序，寻找具有潜在免疫原性的肿瘤特异性突变，再根据患者自身肿瘤的突变情况设计专属mRNA制剂。
每名患者的治疗内容并不完全相同，最多可以包含34种肿瘤相关新抗原。
简单来说，就是先分析患者自己的肿瘤，再为其设计一套“定制版”免疫训练方案。

二、为什么还要联合帕博利珠单抗？
单纯让免疫系统认识肿瘤，并不一定意味着它就能有效消灭肿瘤。肿瘤细胞可以利用人体免疫系统中的“刹车机制”逃避免疫攻击。其中，PD-1通路就是重要的免疫检查点之一。

帕博利珠单抗属于PD-1抑制剂，可以解除这一免疫“刹车”，增强T细胞对肿瘤的攻击能力。

因此，两种治疗的作用思路并不相同：个体化mRNA治疗负责“教免疫系统认出谁是敌人”，帕博利珠单抗则帮助解除免疫反应受到的限制。
两者联合，形成了“精准识别＋解除免疫抑制”的治疗策略。

三、Ⅲ期研究观察到了什么？
这项名为INTerpath-001的Ⅲ期临床研究纳入了1137名患者。参与者均为已经接受手术、肿瘤完全切除，但存在较高复发风险的黑色素瘤患者，疾病分期为IIB～IV期。

患者随后接受大约一年的治疗，分别使用：
Intismeran联合帕博利珠单抗；
帕博利珠单抗单药治疗。

研究主要观察患者的无复发生存（RFS），也就是治疗后多长时间没有出现疾病复发；同时观察无远处转移生存（DMFS），即患者保持没有发生远处转移的时间。

根据Moderna和MSD公布的信息，联合治疗达到了研究预设的主要终点和次要终点，意味着与单用帕博利珠单抗相比，联合个体化mRNA治疗后，患者复发和远处转移相关结局出现了积极信号。

目前企业尚未公布完整的详细数据，包括具体风险降低幅度、置信区间以及不同患者亚组的详细结果。因此，现阶段更适合将其理解为积极的阶段性研究结果，而不是最终疗效结论。

四、此前Ⅱ期研究也显示出持续获益
此次Ⅲ期研究并不是突然出现的结果。此前的Ⅱ期研究已经显示出较为积极的长期随访结果。经过5年随访，Intismeran联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药相比，疾病复发风险和远处转移风险均降低约49%。
这为此次Ⅲ期研究提供了进一步的研究基础。

不过，复发风险降低并不等同于患者一定能够延长寿命。对于肿瘤治疗而言，**总生存期（OS）**仍然是非常重要的评价指标。

目前这项Ⅲ期研究尚不能回答Intismeran是否能够延长患者的总生存期。由于研究在首次计划中的期中分析时已经观察到足够的疗效信号，后续部分研究安排受到影响，因此总生存期可能需要更长时间的随访才能明确。

五、mRNA癌症疫苗为什么受到关注？
癌症最大的特点之一，就是不同患者的肿瘤并不完全一样。即使是同一种癌症，不同患者肿瘤中的基因突变也可能存在明显差异。因此，针对所有患者使用完全相同的肿瘤抗原，并不一定能够获得理想的免疫反应。

个体化mRNA治疗试图解决的正是这个问题。它根据每名患者肿瘤的基因特征筛选新抗原，再设计相应的mRNA，让患者自身的细胞暂时产生这些抗原，从而训练免疫系统更精准地识别肿瘤。
如果这种模式得到进一步验证，其意义可能不只局限于黑色素瘤。

目前，Moderna和MSD也在探索类似的个体化肿瘤免疫治疗策略，包括肺癌、肾癌和膀胱癌等实体瘤。

六、真正的难点是“每个人都要定制”
个体化治疗听起来很理想，但真正实施起来并不简单。

普通药物可以提前生产，然后按照患者需求直接使用。而个体化mRNA治疗需要先获取患者的肿瘤组织，完成基因测序、筛选候选新抗原、设计mRNA序列，再生产专属于该患者的制剂。
因此，生产速度本身就是治疗能否推广的重要因素。

根据企业公布的信息，在这项Ⅲ期研究中，从获取肿瘤组织到完成个体化制剂生产，大约需要6周。

如果未来进入临床广泛应用，这套流程还需要进一步做到标准化、自动化，并控制生产成本。

七、这是否意味着mRNA癌症疫苗已经成为标准治疗？
目前还不能这样下结论。

这项Ⅲ期研究取得积极结果，意味着个体化mRNA治疗距离临床应用又近了一步，但完整数据仍然非常重要。尤其需要关注具体疗效幅度、长期随访结果、安全性、不同疾病分期患者是否都能获益，以及最终能否改善总生存期等问题。

此外，个体化治疗还涉及生产周期、治疗成本、医疗机构的检测和生产能力等现实问题。

因此，目前更准确的表述是：个体化mRNA肿瘤治疗已经在大型Ⅲ期随机临床研究中显示出积极疗效信号，为这一技术进一步进入临床应用提供了重要依据。

如果后续完整数据能够证实其长期获益和安全性，这种“根据患者肿瘤特征量身定制”的治疗模式，可能成为肿瘤免疫治疗发展的一个重要方向。