骨髓纤维化治疗新进展：鲁索替尼（Ruxolitinib）联合塞利尼索（Selinexor）有望进一步提高疗效

骨髓纤维化是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，异常的JAK-STAT信号通路持续活跃，是疾病发生发展的重要机制之一。近年来，如何在控制症状和脾脏肿大的同时，进一步减少异常克隆、延缓疾病进展，一直是研究重点。

2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的Ⅲ期SENTRY研究显示，在既往未接受JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中，在鲁索替尼基础上加入XPO1抑制剂塞利尼索，可进一步提高脾脏缩小的比例，并显示出降低部分疾病相关分子标志物的潜力。不过，这一联合方案目前仍属于研究性治疗，是否能够成为新的标准治疗，还需要结合长期随访结果进一步判断。

一、骨髓纤维化为什么需要新的治疗策略？
骨髓纤维化是一种骨髓造血组织逐渐被纤维组织取代的血液系统肿瘤。患者可能出现贫血、乏力、盗汗、体重下降等全身症状，还可能出现明显的脾脏肿大。

JAK-STAT信号通路异常激活在骨髓纤维化中发挥重要作用。鲁索替尼就是目前常用的JAK抑制剂之一，可以通过抑制异常活跃的JAK信号，减轻脾脏肿大和部分疾病相关症状。但鲁索替尼并不能完全解决骨髓纤维化的所有问题。部分患者治疗后脾脏仍然较大，部分患者还可能因为疗效不足或不良反应而需要调整剂量。因此，寻找能够与JAK抑制剂协同作用的新药，是当前研究的重要方向。

二、塞利尼索为什么受到关注？
塞利尼索（Selinexor）是一种XPO1抑制剂。XPO1参与多种蛋白质从细胞核向细胞质的运输，在部分恶性肿瘤细胞的生存和增殖过程中发挥作用。从理论上看，同时抑制JAK-STAT和XPO1相关通路，可能从不同角度干扰异常造血细胞的生存，从而增强治疗效果。

目前，塞利尼索已经用于部分多发性骨髓瘤患者的治疗，但在骨髓纤维化中的应用仍处于临床研究阶段。

三、SENTRY研究发现了什么？
SENTRY是一项Ⅲ期随机对照研究，共纳入353例骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化，以及由原发性血小板增多症或真性红细胞增多症转化而来的骨髓纤维化患者。入组患者需要存在明显脾脏肿大，并达到中危或高危疾病风险，同时具有一定程度的疾病相关症状。所有患者此前均未接受JAK抑制剂治疗。

患者按照2∶1的比例随机分组：一组接受塞利尼索联合鲁索替尼治疗；另一组接受安慰剂联合鲁索替尼治疗。

塞利尼索的用药剂量为每周一次60 mg，鲁索替尼则按照方案每日两次服用。由于塞利尼索比较容易引起恶心等胃肠道不良反应，治疗初期还需要进行预防性止吐处理。

研究主要观察两个指标：第24周时脾脏体积至少缩小35%的患者比例，以及患者疾病相关症状评分的变化。

四、联合治疗明显提高脾脏缩小率
研究结果显示，第24周时：塞利尼索联合鲁索替尼组有49.8%的患者达到脾脏体积缩小35%（SVR35）；鲁索替尼联合安慰剂组为28.0%。

也就是说，加入塞利尼索后，达到这一脾脏缓解标准的可能性明显提高，统计学分析显示其发生优势比约为2.58。
这一差异在治疗早期就已经出现。第12周时，两组SVR35比例分别为49.4%和20.3%，并且这一优势持续到第24周以后。

值得注意的是，即使部分患者因为不良反应等原因需要降低鲁索替尼剂量，联合塞利尼索治疗的脾脏缓解率仍然高于对照组。

五、症状改善并没有明显拉开差距
虽然联合治疗在缩小脾脏方面表现出优势，但两组患者的症状改善程度总体相近。到第24周时，塞利尼索联合鲁索替尼组的总症状评分平均下降9.9分，鲁索替尼联合安慰剂组下降10.9分。

这说明，鲁索替尼本身已经能够明显改善部分骨髓纤维化相关症状，而加入塞利尼索后，主要优势更多体现在脾脏缓解及部分疾病生物学指标方面。

因此，不能简单理解为“联合用药可以全面改善所有症状”。

六、疾病相关基因异常也出现一定改善
骨髓纤维化常伴有JAK2、CALR或MPL等驱动基因异常。研究人员进一步观察了这些基因突变的变异等位基因频率（VAF）。
结果显示，塞利尼索联合鲁索替尼组中，有32.0%的患者出现至少20%的VAF下降，而对照组为23.9%。

研究还发现，驱动基因突变负荷下降较明显的患者，更容易同时达到较好的脾脏缓解。

此外，联合治疗还观察到外周血循环原始细胞数量进一步下降的现象。

这些结果提示，联合治疗可能不仅改善脾脏肿大，还可能对异常肿瘤克隆产生一定影响。不过，VAF下降并不等于疾病已经治愈，也不能仅凭这一指标判断患者最终的长期预后。

七、生存数据令人关注，但目前仍需谨慎解读
SENTRY研究目前公布的总生存数据仍属于阶段性分析。截至分析时，塞利尼索联合鲁索替尼组235名患者中有11人死亡，对照组118名患者中有12人死亡。研究计算显示，联合治疗组的死亡风险可能降低约57%。

不过，这一结果的置信区间接近统计学显著性的边界，而且随访时间仍然有限，因此目前不能据此确定联合治疗能够延长患者的总生存期。

研究还观察到，达到SVR35的患者后续生存情况似乎更好，但这属于相关性分析，不能简单证明“缩小脾脏一定能够延长寿命”。
最终的生存获益仍需要更成熟、更长期的数据加以验证。

八、联合治疗的不良反应需要重点关注
塞利尼索联合鲁索替尼的疗效有所提高，但治疗强度也相应增加。

研究中，联合治疗组发生3级及以上不良事件的比例为70.1%，高于对照组的50.0%。常见问题包括血小板减少、中性粒细胞减少、恶心和疲劳等。
两组严重不良事件的发生率相对接近，分别为26.9%和24.1%。

塞利尼索最需要关注的不良反应之一是恶心，因此治疗初期通常需要采取预防性止吐措施。同时，血细胞减少可能增加感染、出血等风险，需要定期进行血常规监测。
这意味着联合治疗虽然具有潜在优势，但并不是简单地“药物越多效果越好”。医生需要根据患者的血细胞水平、基础疾病、耐受能力和治疗目标进行个体化调整。

九、未来能否成为骨髓纤维化的新标准治疗？
SENTRY研究为骨髓纤维化联合治疗提供了新的证据：在鲁索替尼基础上加入塞利尼索，可以进一步提高脾脏缓解率，并可能对疾病相关分子指标产生更明显影响。但目前的数据还不足以证明这一方案能够改善所有患者的长期生存，也不能据此认为塞利尼索已经成为骨髓纤维化的常规治疗药物。

对于患者来说，骨髓纤维化的治疗选择需要综合考虑疾病危险分层、脾脏大小、症状严重程度、血细胞计数、基因突变以及既往治疗等因素。

随着更多长期随访数据公布，研究人员还需要进一步回答一个关键问题：联合治疗带来的脾脏和分子学改善，最终能否转化为更长的生存期和更好的生活质量。

在这一问题得到明确答案之前，塞利尼索联合鲁索替尼更适合被看作一种具有前景的研究性治疗策略，而不是已经确定的新标准方案。