慢性淋巴细胞白血病复发治疗新进展：三药联合方案有望实现限时治疗

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的成人白血病，部分患者需要长期接受靶向治疗。对于使用布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂后疾病再次进展的患者，如何在控制病情的同时减少长期用药负担，是临床治疗的重要问题。

2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的Ⅲ期BRUIN CLL-322研究显示，在维奈克拉联合利妥昔单抗的基础上加入匹妥布替尼，可显著延长复发或难治性CLL患者的无进展生存期。研究结果为既往接受过BTK抑制剂治疗的患者提供了新的治疗思路。

一、CLL复发后，治疗选择仍面临挑战
CLL是一种起源于成熟B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤，病程进展速度因人而异。部分患者在较长时间内无需治疗，但当疾病出现进展或相关症状时，通常需要启动或调整治疗。

BTK抑制剂和BCL-2抑制剂是CLL的重要靶向治疗药物。前者通过抑制B细胞受体信号通路发挥作用，后者则通过促进肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。

不过，部分患者在接受共价结合型BTK抑制剂治疗后仍会出现疾病进展。此时，医生需要根据既往用药、耐药情况、基因特征、合并疾病及患者意愿，重新制定治疗方案。

维奈克拉联合利妥昔单抗是一种有明确疗程安排的治疗方案。此次BRUIN CLL-322研究进一步探索，在这一组合中加入非共价结合型BTK抑制剂匹妥布替尼，能否提高治疗效果。

二、BRUIN CLL-322研究如何开展？
这项全球Ⅲ期研究共纳入639名既往至少接受过一线治疗的复发或难治性CLL成年患者。其中约80%的患者此前接受过共价结合型BTK抑制剂治疗，但不允许既往使用BCL-2抑制剂。

研究将患者随机分为两组：一组接受匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗的治疗方案；另一组接受维奈克拉联合利妥昔单抗。研究采用预先设定的治疗周期，并未安排患者在两组之间交叉换药。

研究的主要终点是无进展生存期（PFS），即从研究规定的起始时间点开始，到疾病进展或死亡的时间。

需要注意的是，这项研究评估的是三药联合方案与维奈克拉联合利妥昔单抗的比较，并非直接比较三药方案与所有其他现有治疗方案。

三、三药联合显著延长无进展生存期
在中位随访27.3个月时，研究结果显示：匹妥布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗组的中位无进展生存期尚未达到。

维奈克拉联合利妥昔单抗组的中位无进展生存期为39.7个月。
加入匹妥布替尼后，疾病进展或死亡的风险相对降低45%。

两组24个月无进展生存率分别为86.9%和71.8%。上述结果表明，三药联合方案在延缓疾病进展方面具有明显优势。
这里的“风险降低45%”指的是研究随访期间疾病进展或死亡的相对风险降低，并不意味着每位患者的复发风险都会下降45%，也不能简单理解为生存时间延长45%。

此外，无进展生存期的改善并不等于总生存期已经得到证实改善。目前，两组总生存期尚未显示出明确差异，相关数据仍需更长时间随访。

四、既往接受过BTK抑制剂治疗的患者也有获益
研究的亚组分析显示，在既往接受过共价结合型BTK抑制剂治疗的患者中，三药联合方案同样表现出无进展生存期优势。其中，对于因疾病进展而停止既往BTK抑制剂治疗的患者，加入匹妥布替尼后，疾病进展或死亡的相对风险降低约56%。

对于既往仅接受过一线共价结合型BTK抑制剂、且因疾病进展而停药的患者，研究也观察到有利结果。

不过，在此前未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，三药联合方案的无进展生存期优势尚未达到统计学显著性。研究者认为，这部分患者的疾病风险可能相对较低，需要更长时间的随访才能更准确地判断额外加入匹妥布替尼的价值。

因此，亚组分析虽然为部分患者提供了有益线索，但仍不能据此认定所有患者都能获得同等程度的获益。

五、缓解率提高，但感染和中性粒细胞减少仍需关注
除无进展生存期外，三药联合方案在部分其他疗效指标上也表现较好。

研究中，三药联合组的总缓解率为88.5%，维奈克拉联合利妥昔单抗组为83.3%；完全缓解率分别为31.8%和23.3%。

在已经完成治疗的患者中，三药联合组达到微小残留病灶（MRD）不可检出状态的比例也更高。这意味着在研究采用的检测灵敏度下，患者体内未检测到相应水平的残留白血病细胞，但并不代表疾病已经被彻底治愈。

安全性方面，两组整体情况相近，但三药联合组的部分严重不良事件发生率略高。

研究中，三药联合组和双药组发生3级及以上不良事件的比例分别为78.8%和73.0%。其中，3级及以上中性粒细胞减少的发生率分别为49.7%和43.7%，严重感染的发生率分别为33.9%和23.2%。

中性粒细胞减少可能增加感染风险，因此治疗期间需要根据医嘱定期检查血常规，并及时报告发热、寒战等感染相关症状。

研究还显示，三药联合组未观察到房颤、出血或高血压等心血管相关事件明显增加。由于匹妥布替尼与其他BTK抑制剂的安全性特点并不完全相同，仍需结合具体患者的心血管病史和用药情况进行评估。

此外，维奈克拉可能引起肿瘤溶解综合征，即大量肿瘤细胞短时间内被破坏，导致电解质和代谢产物异常，严重时可损害肾功能。研究中，三药联合方案先使用匹妥布替尼和利妥昔单抗进行三个周期的治疗，再开始维奈克拉，肿瘤溶解综合征发生率低于对照组。不过，这一结果不能替代规范的风险评估、实验室监测和预防措施。

六、限时联合治疗有望拓展CLL治疗策略
BRUIN CLL-322研究显示，在维奈克拉联合利妥昔单抗的基础上加入匹妥布替尼，可以进一步延长复发或难治性CLL患者的无进展生存期，尤其为既往接受过共价结合型BTK抑制剂治疗的患者提供了新的治疗思路。

与需要持续用药的治疗模式不同，限时治疗方案预先设定治疗周期，患者在完成规定疗程后可在医生评估下停止治疗。这种方式有助于明确治疗计划，但是否能够停药、停药后的疾病控制情况以及是否需要再次治疗，仍取决于具体方案和患者的实际情况。

目前，这项研究的结果仍需结合更长期的随访来判断，包括总生存期、缓解持续时间、停药后的疾病控制情况及长期安全性。研究结果也不能直接等同于该方案已成为所有复发或难治性CLL患者的标准治疗。

对于CLL患者，复发后不必自行停药或更换药物。应由血液科医生结合既往治疗、耐药情况、基因检测结果、身体状况和个人需求，选择更合适的治疗方案。