多奈单抗（Donanemab）获三年长期数据：阿尔茨海默病治疗效果或可延续至停药后

近日公布的Ⅲ期TRAILBLAZER-ALZ 2研究长期随访数据显示，多奈单抗（Donanemab）用于早期阿尔茨海默病患者时，可在治疗后继续延缓认知和功能下降，其获益可能持续至停药后3年左右。这一结果提示，针对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的治疗，可能不仅是在用药期间“控制症状”，而是有望对疾病进程产生一定的改变。不过，目前的长期数据仍需更多随机对照研究进一步验证。

一、停药后，治疗效果仍可能持续
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项针对早期阿尔茨海默病患者的Ⅲ期临床研究。研究人员在原有随机、安慰剂对照研究结束后，又进行了为期78周的长期延伸随访。

在最初的治疗阶段，患者接受多奈单抗治疗。当脑内淀粉样蛋白斑块下降到预先设定的水平后，部分患者会在盲法条件下改用安慰剂，而不是继续接受多奈单抗。
长期随访结果显示，即使不少患者已经停止多奈单抗治疗，之前的治疗获益仍然存在。

在欧洲相关人群中，393名接受过多奈单抗治疗、随后转换为安慰剂的患者，与经过匹配处理的阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）外部队列进行比较。

结果显示：
18个月时，患者CDR-SB评分较外部参考人群低约0.7分；
36个月时，这一差异扩大至约1.1分。

CDR-SB是临床痴呆评定量表的“盒子总和”评分，主要用于评价患者记忆、定向力、判断力、生活能力等方面的变化。评分增加通常意味着认知和日常功能进一步下降。

因此，这些结果提示，多奈单抗带来的疾病进程减缓作用可能并不会随着停药立即消失。

二、为什么停药后仍可能存在获益？
多奈单抗属于抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体，其主要作用并不是直接改善已经出现的认知症状，而是针对阿尔茨海默病的重要病理改变——脑内β-淀粉样蛋白斑块。多奈单抗能够识别特定形式的Aβ，并促进淀粉样蛋白斑块清除。

在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，部分患者在治疗6个月、12个月和18个月时已经达到预设的淀粉样蛋白清除标准，比例分别约为33%、70%和81%。这也解释了为什么研究人员开始探索一个新的治疗思路：如果脑内淀粉样蛋白已经达到足够低的水平，是否可以结束治疗，而不必无限期持续输注？

目前的数据给出了积极信号，但这并不意味着所有患者都可以在达到某一指标后自行停药。具体治疗时间和停药标准仍需要依据临床研究证据以及医生评估确定。

三、长期安全性暂未发现新的信号
此次长期分析没有发现新的安全性问题，整体安全性特征与此前随机对照研究阶段基本一致。

不过，抗Aβ抗体治疗有一个需要特别关注的不良反应——淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。

ARIA主要包括两类：
一类是ARIA-E，主要表现为脑水肿或血管源性脑水肿；
另一类是ARIA-H，主要与脑微出血、含铁血黄素沉积等改变有关。

部分患者可能没有明显症状，但严重情况下也可能出现头痛、意识改变、癫痫发作等问题。因此，使用多奈单抗等抗Aβ药物时，通常需要进行严格的患者筛选，并按照要求接受脑部MRI检查。
尤其是携带ApoE ε4基因的患者，ARIA风险需要重点评估。是否适合治疗、治疗过程中是否需要暂停或调整，都应由专业医生结合影像学和临床情况判断。

四、这对阿尔茨海默病治疗意味着什么？
传统的阿尔茨海默病药物主要用于改善或维持认知、行为等临床症状，而抗Aβ治疗则试图进一步干预疾病相关病理过程。

如果未来更多研究证实“短期清除淀粉样蛋白、长期延缓疾病进展”这一模式，那么阿尔茨海默病治疗可能逐渐从长期持续用药，转向更加精准、具有明确治疗终点的模式。

理论上，这可能减少长期输注次数，同时降低患者和医疗系统的治疗负担，也有助于提高治疗便利性。

不过，这种治疗模式目前仍处于不断完善阶段，不能简单理解为“治疗一年半就可以永久停药”。

五、目前证据有哪些局限？
此次长期结果虽然令人鼓舞，但也存在明显局限。

首先，长期延伸阶段没有继续设置随机、安慰剂对照组，因此研究人员采用了ADNI队列作为外部参考。虽然研究者对两组患者的临床特征和生物标志物进行了匹配，但外部队列与临床试验人群仍可能存在差异。
其次，部分结果属于事后分析（post-hoc analysis），其主要作用是发现和验证研究假设，而不能完全替代预先设计的随机对照试验。

因此，目前更准确的表述应该是：多奈单抗治疗后可能存在持续的疾病进程减缓作用，而不是已经证实停药后仍能长期保持同等疗效。

六、普通患者应该如何理解？
这项研究最值得关注的地方，并不是“多奈单抗可以停药”，而是它进一步支持了一个重要观点：如果能够在疾病早期有效清除脑内异常淀粉样蛋白，疾病进展可能得到一定程度的延缓，而且这种影响或许能够持续到药物停止使用之后。

但阿尔茨海默病是一种慢性、进行性神经退行性疾病，β-淀粉样蛋白只是其中一个重要病理环节。即使淀粉样蛋白明显减少，也不意味着疾病已经治愈。

因此，多奈单抗并不适用于所有阿尔茨海默病患者。目前更适合考虑这类治疗的是经过规范评估、处于早期阶段，并且已经确认存在脑内淀粉样蛋白病理的患者。

对于是否使用、治疗多久以及何时停药，应由神经内科、记忆门诊等专业医生综合认知功能、疾病分期、淀粉样蛋白检测、MRI结果以及出血风险等因素作出判断。

总的来说，TRAILBLAZER-ALZ 2的长期随访为抗Aβ治疗提供了新的证据：多奈单抗的疾病进程减缓作用可能超出实际用药期。但这一结论仍需要更多规范的长期随机对照研究加以确认，距离形成成熟的“短期治疗、长期获益”模式，还有进一步探索的空间。