肺纤维化：Jascayd（那米司特 Nerandomilast）可延缓肺功能下降

肺纤维化是一类慢性、进行性肺部疾病。随着肺组织不断形成瘢痕，肺部逐渐失去弹性，气体交换能力下降，患者会出现越来越明显的活动后气促和干咳。

近日，含有Nerandomilast的新药Jascayd®在德国上市，用于成人特发性肺纤维化（IPF）以及进行性肺纤维化（PPF）的治疗。临床研究显示，该药能够减缓肺功能下降，为患者增加了一种新的治疗选择。

一、肺纤维化到底是怎么回事？
肺纤维化可以简单理解为：正常、柔软的肺组织逐渐被瘢痕组织取代。随着纤维化不断进展，肺泡周围的组织变厚，氧气进入血液的效率下降，因此患者最常见的症状就是活动后气短、持续性干咳和容易疲劳。病情较重时，即使日常活动也可能出现明显呼吸困难。

特发性肺纤维化（IPF）的确切病因目前尚不清楚。
进行性肺纤维化（PPF）则通常发生在其他间质性肺疾病基础上，例如类风湿关节炎、系统性硬化症相关肺病等。长期接触某些吸入性有害物质，如石棉、霉菌等，也可能与部分肺纤维化疾病有关。

需要注意的是，已经形成的肺纤维化瘢痕通常无法通过药物完全恢复正常，因此目前治疗的重点主要是尽可能延缓疾病进展、保护剩余肺功能。

二、Nerandomilast有什么特别之处？
目前IPF已经有吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化药物。Nerandomilast则采用了不同的作用机制。它是一种新型磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，对PDE4B具有较高选择性。PDE4B参与细胞内信号调节。抑制这一通路后，可以提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，并减少部分促纤维化生长因子和炎症细胞因子的表达。

因此，Nerandomilast同时具有一定的抗纤维化和免疫调节作用，最终目的仍然是减慢肺组织纤维化和肺功能下降。
它并不能把已经形成的瘢痕“消除”，而是尽可能减慢疾病继续恶化的速度。

三、两项大型研究显示肺功能下降减慢
Nerandomilast获批主要依据两项III期临床研究：FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD。

其中，FIBRONEER-IPF纳入1177名特发性肺纤维化患者，FIBRONEER-ILD纳入1178名进行性肺纤维化患者。部分患者同时接受其他抗纤维化治疗。
两项研究均显示，Nerandomilast可以明显减缓**用力肺活量（FVC）**的下降。

在FIBRONEER-IPF研究中，治疗52周后：
安慰剂组FVC平均下降约183毫升；Nerandomilast 9 mg每日2次组下降约139毫升；18 mg每日2次组下降约115毫升。
在FIBRONEER-ILD研究中，安慰剂组FVC下降约166毫升，而9 mg每日2次组下降约85毫升，18 mg每日2次组下降约99毫升。

换句话说，接受Nerandomilast治疗的患者，一年内肺功能下降幅度明显小于安慰剂组。

四、能不能减少住院和死亡，目前还不能下结论
肺功能变化当然重要，但患者真正关心的还包括：能不能减少急性加重、住院，甚至延长生命。
在这方面，目前证据还不够充分。

研究人员将急性肺病加重、因呼吸系统疾病住院以及死亡等情况组合成一个次要终点。
在IPF研究中，这一综合终点与安慰剂相比没有达到统计学显著差异。在进行性肺纤维化研究中，两种剂量组的相关风险虽然在数值上有所降低，但同样没有达到明确的统计学差异。
两项研究中死亡人数在Nerandomilast组均呈数值下降，但这并不能直接证明药物能够延长患者寿命，还需要更长期的随访数据进一步确认。

因此，目前更准确的说法是：Nerandomilast已经显示出减缓肺功能下降的作用，但其对长期生存和严重临床结局的影响仍需继续观察。

五、怎么吃？哪些人需要特别注意？
Nerandomilast推荐剂量为18 mg，每日2次，两次用药间隔大约12小时。
如果出现腹泻或体重下降等问题，医生可以将剂量调整为9 mg、每日2次。

Nerandomilast与其他药物合用时也需要注意相互作用。例如，与强效CYP3A抑制剂合用时需要降低剂量；与吡非尼酮合用时，虽然Nerandomilast的血药暴露量会下降，但推荐剂量仍为18 mg、每日2次，不应自行减量。与尼达尼布合用则不会明显改变Nerandomilast的暴露量。

严重肝功能损害或终末期肾病患者，目前不推荐使用。
最常见的不良反应是腹泻，此外还可能出现体重下降、食欲下降、恶心和背痛等。
育龄女性治疗期间应采取可靠的避孕措施，妊娠期一般不推荐使用；治疗期间也建议停止哺乳。

六、它是“新突破”还是治疗上的进一步完善？
从目前证据来看，Nerandomilast更适合被理解为肺纤维化治疗领域的一项进一步创新，而不是彻底改变治疗格局的新疗法。

PDE4抑制剂并不是全新的药物类型，但Nerandomilast对PDE4B具有较高选择性，并将这一作用机制应用于纤维化肺病治疗。
它的另一个特点是可以与现有抗纤维化治疗形成联合治疗策略，为患者提供更多选择。

当然，肺纤维化是一种慢性进展性疾病，药物治疗的目标并不是让已经形成的瘢痕恢复正常，而是尽可能延缓肺功能下降。Nerandomilast目前最明确的临床价值，也体现在这一点上。

至于它能否进一步减少急性加重、住院甚至死亡，还需要更长时间的临床观察来回答。