双特异性抗体治疗有哪些注意事项？重点关注CRS、神经毒性和感染

双特异性抗体是一类近年来发展较快的肿瘤药物，目前获批品种已达到11种，主要用于血液系统恶性肿瘤。

这类药物疗效较强，部分患者在经过多线治疗后仍可能获得明显缓解。但与此同时，其特殊的免疫激活机制也可能带来一些需要重点监测的不良反应，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

一、双特异性抗体是如何发挥作用的？
顾名思义，双特异性抗体具有两个不同的结合位点，可以同时识别两种不同的分子，相当于搭建了一座“桥梁”。

目前许多双特异性抗体的设计，是将T细胞与肿瘤细胞拉到一起，让T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。在B细胞相关恶性肿瘤中，常见的肿瘤靶点包括CD19、CD20、BCMA和GPRC5D，而T细胞一侧通常针对CD3。
这种机制使双特异性抗体能够直接调动患者自身的免疫系统攻击肿瘤，因此在部分淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病中显示出了较强的治疗潜力。

二、治疗开始阶段，要特别警惕CRS和ICANS
双特异性抗体最需要关注的不良反应之一是细胞因子释放综合征（CRS）。由于药物会迅速激活T细胞，免疫细胞可能释放大量细胞因子，从而出现发热、心率加快、呼吸困难、血压变化等表现。CRS通常更容易发生在治疗早期，尤其是首次给药或剂量递增阶段。

另一种较少见但需要高度重视的不良反应是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），可能表现为意识或注意力异常、言语障碍、意识混乱，严重时甚至出现抽搐等。

因此，开始治疗前，患者应了解这些可能出现的症状。如果用药后出现持续高热、明显心悸、呼吸困难、意识异常或抽搐等情况，应立即联系医生，而不能简单当作普通感冒或药物反应自行观察。

对于存在CRS风险的治疗方案，医疗机构还需要提前做好相应的急救准备。相关指南建议，应至少备有两剂托珠单抗，以便发生需要药物干预的CRS时能够及时处理。

三、感染风险可能持续较长时间
双特异性抗体治疗带来的风险并不只集中在第一次用药。由于这类药物会持续影响B细胞或其他免疫细胞，患者在治疗过程中可能出现免疫功能下降，感染风险也会随之增加。

治疗开始前，通常需要评估患者的疫苗接种情况，并根据疾病和治疗方案完善相应的免疫保护。常涉及流感、COVID-19、肺炎球菌以及带状疱疹等疫苗。

同时，还需要根据具体情况检查巨细胞病毒（CMV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染状态。对于存在既往感染或再激活风险的患者，医生可能安排更密切的监测，必要时给予预防性抗感染治疗。

四、中性粒细胞减少也会增加感染风险
不少接受双特异性抗体治疗的患者会出现中性粒细胞减少。中性粒细胞是抵御细菌和真菌感染的重要免疫细胞。当中性粒细胞数量明显下降时，感染风险会进一步升高。

对于达到3级及以上的中性粒细胞减少，临床上可根据情况使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）促进中性粒细胞恢复。

但如果患者正在发生CRS，一般不宜贸然使用G-CSF，因为其可能进一步刺激细胞因子释放。因此，具体用药时需要结合患者当时的免疫反应和血液学指标综合判断。

五、长期治疗还要关注免疫球蛋白下降
部分双特异性抗体会造成比较明显、甚至持续较长时间的B细胞减少。B细胞数量下降后，机体产生抗体的能力也可能受到影响，部分患者会出现低丙种球蛋白血症，表现为IgG水平降低，并伴随反复感染的风险增加。

因此，治疗期间需要定期监测IgG水平。对于明显降低并存在临床需要的患者，医生可能给予静脉注射免疫球蛋白。

如果患者本身属于感染高风险人群，而且反复发生感染，即使某一次IgG检测结果并不特别低，也可能需要更积极的免疫球蛋白支持，具体方案应由血液科医生判断。
此外，部分患者还需要接受针对肺孢子菌肺炎以及单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染的预防性治疗，常用药物包括复方磺胺甲噁唑和阿昔洛韦等。

六、剂量递增和预处理，都是为了降低早期风险
为了减少严重免疫反应，许多双特异性抗体在治疗开始时不会直接使用完整治疗剂量，而是采用**逐步增加剂量（step-up dosing）**的方式，让机体逐渐适应。

部分药物还需要在输注或给药前进行预处理，常见药物包括糖皮质激素、H1抗组胺药和对乙酰氨基酚等。

需要特别注意的是，不同双特异性抗体的具体给药方案并不完全一样，而且药品说明书可能随着新的临床证据不断更新。

例如，替西帕他单抗（Teclistamab）的阶梯递增剂量重复时间已经发生调整；阿米万他单抗（Amivantamab）的预处理方案也曾得到强化。

因此，无论医生还是药师，在使用这类新型抗肿瘤药物时，都需要定期核对最新的药品说明书和治疗方案，不能长期照搬旧的用药流程。

七、如果还要接受CAR-T治疗，先后顺序很重要
双特异性抗体与CAR-T细胞治疗虽然属于不同的治疗方式，但部分药物针对相同的肿瘤靶点。例如，多发性骨髓瘤中的BCMA就是两类治疗都可能针对的靶点。

如果患者需要先后接受这两种治疗，在特定临床情况下通常会考虑先进行CAR-T细胞治疗，再使用针对相同靶点的双特异性抗体。

原因之一是，双特异性抗体治疗可能导致肿瘤细胞表面的目标抗原减少，也就是所谓的靶抗原下调。与此同时，持续刺激T细胞还可能导致T细胞功能衰减。

如果在CAR-T治疗之前就长期使用针对同一靶点的双特异性抗体，理论上可能影响后续CAR-T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。

当然，具体治疗顺序并不能一概而论，还需要根据肿瘤类型、既往治疗、靶点表达情况以及患者整体状态制定方案。

八、双特异性抗体“强效”的另一面，是需要规范监测
双特异性抗体为部分血液肿瘤患者提供了新的治疗选择，但它并不是普通意义上的“靶向药”。

由于其能够直接调动免疫细胞，治疗过程中需要特别关注早期免疫反应、神经系统症状、血细胞减少、感染以及长期免疫球蛋白下降等问题。

因此，这类药物通常需要在具备相应监测和处理能力的医疗机构使用。患者也应提前了解可能出现的异常症状，出现问题及时报告医生。

对于双特异性抗体而言，药物本身的疗效只是治疗的一部分，规范的剂量递增、预处理和全过程监测，同样是保证治疗安全的重要环节。