新型止咳药卡姆利匹生坦（Camlipixant）研发终止：P2X3受体拮抗剂为何受到关注？

近日，葛兰素史克（GSK）宣布，停止P2X3受体拮抗剂卡姆利匹生坦（Camlipixant）用于难治性慢性咳嗽（RCC）的研发。此前，该药在两项Ⅲ期临床试验中未能持续达到预期疗效终点。这一结果意味着，P2X3受体拮抗剂这一新型止咳药物方向，再次面临临床疗效方面的挑战。

一、难治性慢性咳嗽，到底是什么？
通常情况下，咳嗽持续超过8周，就属于慢性咳嗽。如果针对可能的基础疾病进行规范治疗后，咳嗽仍然长期存在，就可能被归为难治性慢性咳嗽（RCC）。这类患者的咳嗽并不一定意味着肺部存在持续感染或严重器质性病变，部分患者更主要的问题是气道感觉神经变得过于敏感。

正常情况下，气道受到刺激后，感觉神经会将信号传递给大脑，引发咳嗽反射。而在慢性咳嗽患者中，这套“报警系统”可能变得过于敏感，原本并不强烈的刺激也可能诱发咳嗽。

因此，这类咳嗽有时也被称为咳嗽反射高敏感状态。

二、P2X3受体为什么能成为止咳靶点？
P2X3受体主要存在于感觉神经末梢，包括分布在呼吸道的部分C纤维上。当气道受到刺激时，相关信号可以激活P2X3受体，进一步刺激感觉神经并产生咳嗽冲动。P2X3受体拮抗剂的思路，就是阻断这一信号通路，降低感觉神经的过度兴奋，从而减少咳嗽次数和咳嗽冲动。

与传统针对炎症、感染或支气管痉挛的治疗方式不同，这类药物针对的是咳嗽反射本身的神经通路，因此一直受到研究关注。

目前已有P2X3受体拮抗剂获批用于慢性咳嗽治疗。例如吉非匹生坦（Gefapixant）已于2023年获批，但目前尚未在德国上市。

三、卡姆利匹生坦为何停止研发？
卡姆利匹生坦曾在早期研究中显示出一定潜力。GSK随后开展了两项Ⅲ期临床试验，即CALM-1和CALM-2。

在CALM-1研究中，每次50 mg、每日2次的用药方案在治疗第12周达到了主要终点，即与安慰剂相比，24小时内咳嗽次数出现具有统计学意义的下降。
但在CALM-2研究中，同样的50 mg、每日2次方案治疗至第24周时，没有达到预设的主要终点。

另一种25 mg、每日2次的方案，在两项研究中也都没有达到预期效果。

不仅如此，两项研究中的一些次要终点同样未达到预期。例如，患者通过“慢性咳嗽日记”（Chronic Cough Diary，CCD）自行记录的症状和疾病影响，并没有显示出明确的统计学优势。
安全性方面，GSK表示，各治疗组发生治疗相关不良事件的总体发生率和严重程度大致相近。

综合两项Ⅲ期研究结果，公司最终决定停止卡姆利匹生坦用于难治性慢性咳嗽的进一步开发。

四、P2X3受体拮抗剂的研究并未因此完全停止
卡姆利匹生坦的研发终止，并不意味着P2X3受体这一靶点已经失去研究价值。GSK表示，卡姆利匹生坦针对**腹泻型肠易激综合征（IBS-D）和混合型肠易激综合征（IBS-M）**的疗效和安全性研究仍将继续。

事实上，这已经不是P2X3受体拮抗剂首次遭遇研发受挫。此前，拜耳也曾停止其P2X3受体拮抗剂Eliapixant的研发。

这也说明，从实验室发现一个有潜力的治疗靶点，到最终形成疗效明确、安全性可靠并能够上市的药物，中间仍存在很长的临床验证过程。

五、长期咳嗽不能只想着“止咳”
对于持续超过8周的慢性咳嗽，首先需要寻找和处理可能的原因，例如哮喘、胃食管反流、上气道咳嗽综合征等。

如果基础疾病已经得到规范治疗，咳嗽仍然长期存在，才需要进一步考虑难治性慢性咳嗽或咳嗽高敏感状态。

因此，长期咳嗽患者不宜单纯依赖止咳药自行处理。尤其是原因不明、持续时间较长或伴有气促、咯血、胸痛、发热、体重明显下降等情况时，应及时就医检查。

卡姆利匹生坦的研发终止，也再次提醒人们：新靶点并不等于一定有效，临床试验最终要回答的，仍然是药物能否真正改善患者的症状和生活质量。